【科学新闻】媒体揭甲流新药“金花清感”临床试验结果存疑

日前，抗甲流新药物“金花清感”发布。但据调查，金花清感的基础研究还在进行，临床试验竟已出结果。且“临床第四期试验”居然出现在临床前三期试验结果公布之前，也出现在新药审批、上市之前。有专家表示，该药是不是可靠、有效、安全还没有定论。

2009年12月17日，耗资1000万元的科技攻关项目“金花清感”新药研发情况通报会举行。按照官方描述，“经过6个月的科研，临床研究和基础研究都证实了‘金花清感方’是治疗甲型H1N1流感的有效方药，与目前国际上临床治疗甲型H1N1流感公认的推荐用药效果相当，而且尚未发现服用‘金花清感方’后的不良反应，具有重大的开发价值和应用前景。”

北京市中医药管理局局长赵静介绍说，早在2009年10月底，北京市已在20家设有中医儿科的中医医院，向社会公布了“金花清感”儿童方。北京市还投入7000万元，贮备200万人份“金花清感”，以替代进口“达菲”。赵静还称，“金花清感”目前还只是治疗甲流普通患者，北京市仍将继续深入开展中西医结合治疗重症患者的研究。

会议还称，明年1月，“金花清感”医院制剂将正式取得生产许可。但与此同时，官方又称，“金花清感”正在按照中国新药审批标准和流程进行临床前研究，新药的研发工作已经开始，北京相关部门已经启动了“金花清感”国内与国际专利的保护程序，境内外专利申请已被国家知识产权局受理。

6个月、1000万元催生出来的“金花清感”似乎将成为呼之欲出的救世“良药”，但记者在走访了朝阳医院、地坛医院、海淀医院等参与临床研究的多家医院后却发现，整个“新药”研制过程一片混乱，迄今几方面的当事者甚至解释不清该研究项目究竟走到了哪一个环节。

故纸堆里扒拉出来的“秘笈”

尽管赵静认为“敢不敢、能不能单纯用中药来治疗甲型流感，谁都心中没底”，但2009年6月初北京市政府1000万元的紧急拨款，催生了“金花清感”的项目启动。作为该项目领衔人之一的中国工程院院士李连达表示，“金花清感方”是中国工程院院士王永炎和地坛医院的一些中医专家从古方中挑选出来的。

“反对中药治疗甲流的人，是不明白历史。”参与“金花清感”研制的地坛医院中西医结合中心主任医师王融冰说。通报会上，赵静特别指出“金花清感方”以2000多年治疗发热性传染病历史经验的“麻杏石甘汤”和具有200多年治疗温热疫病历史经验的“银翘散”为基础方。王融冰说，最终方子的出台经过了中医药专家们的临床实践和反复讨论，用赵静的话说，“光病人的舌象就收集了几百余组”。

而此前因2003年治疗SARS而研制推出，如今已列入卫生部2009年《人感染甲型H1N1流感诊疗方案》治疗甲流推荐用药的连花清瘟胶囊，也是由中医治疗传染病的经典名方——“麻杏石甘汤”和 “银翘散”研发而成。

“连花清瘟胶囊”的主要成分为连翘、金银花、炙麻黄、炒苦杏仁、石膏、板蓝根、绵马贯众、鱼腥草、广藿香、大黄、红景天、薄荷脑、甘草。而“金花清感方”以玉叶金花、金银花、竹叶、甘草、连翘、苦桔梗等为主要成分，但其配方用量尚在保密当中。对照可知，两者的组分存在一定相似。

“古人把所有的感冒都归为一类，所以古人用来治疗感冒的方子都应该可以用来治疗甲流。”李连达告诉《科学新闻》。作为中药专家，李连达的此类观点在中医界具有一定的代表性。但他继续补充说，这项北京市的研究课题是针对甲型H1N1病毒进行的，有更强的针对性。

与李连达的说法相左，大多中医工作者认为，只有西医才会针对病原体进行治疗，中医则更多的是对症治疗，而不会关注病原体是否是哪种病毒。

黑龙江中医药大学教授常存库告诉本刊，中医都是症候治疗，从来不会针对特定病毒，而7个月就研发出针对甲流的新药，没有这种可能性。

没有双盲对照的“循证医学”

“金花清感”的项目组在发布会后接受媒体采访时，表示“金花清感”的临床治疗效果经过了严格循证医学方法的评估。

“循证医学的评估标准对于中药的评估同样适合，”中国循证医学中心主任李幼平告诉《科学新闻》。但记者调查中涌现的诸多疑点却反映出该临床研究的不规范与不严谨。

之前，作为项目负责人，朝阳医院的院长王辰介绍，他们筛选了1200多个甲型流感确诊病例，最后选出410余例，并且每个病人都首先经过伦理委员会批准，而所有患者均签署知情同意书。从7月25日，第一例志愿者入组开始，整个的“410例”患者以大随机来分组。

王辰“每个病人都首先经过伦理委员会批准”的说法遭到了一位不愿具名的临床医生的质疑：“按照王辰说法，朝阳医院只进行410多例病人的伦理审查就已经手忙脚乱了。”通常情况下，医学伦理委员会只是对某个临床试验项目进行审批，而不针对单个具体病人，而只有器官移植一类的才进行单个病人的审批。

循证医学研究中的随机双盲对照，应该尽力避免有选择性的治疗病人。不过，对于410例轻症患者，朝阳医院感染科主任医师曹彬否认存在“刻意筛选”的情况：“对于病例，我们是有一定的规则的，必须是H1N1阳性，又有十几条关于轻症的限定症状。”

记者从临床试验官网（美国国立卫生研究院建立的临床研究公共数据库）查到了一些详情。此项临床研究中，对于入选的病人须符合三项条件：实验室检测感染H1N1；年龄在14~70岁之间；在有患病症状（体温≥37.5℃并伴有至少一项呼吸道症状，如咳嗽、咽痛、鼻塞等）72小时以内。而同时将已注射流感疫苗，在过去两周内已服用抗甲流中药、抗病毒及抗生素药物，免疫缺陷，心肺肝肾功能不全等条件的病人排除掉。

试验设置了四个对照组：空白组（即不接受任何抗病毒治疗）、达菲组（75mg，每天两次，服用5天）、中药组（200ml汤剂，一天四次，服用5天）、中药加达菲组（服用剂量和方法为二者相加）。检测的指标包括了退烧时间、呼吸道改善的时间及病毒杀灭的时间。

曹彬承认，此项试验并没有和一些传统治流感的中药如板蓝根对照，也没有设立安慰剂对照，但“我们在实验过程中排除了自愈因素的干扰”。

曹彬并未解释如何排除自愈因素的干扰，甚至就其合作医院对于轻症患者是否严格进行患者状况追踪的疑问，曹彬也表示“不敢定论，不能保证他们就按照我们的规则去做了”。

对于研究结果所显示的，相对于空白组的“疗效”，一位不愿透露姓名的医生指出，中药组每天凭空多喝了约800ml的水，“不知道空白组有没有每天也补充同样量的水”。而佑安医院的一位医务人员也指出，“它（金花清感方）是一个中药方，不是一个中成药，病人很明显知道自己吃的是什么，这样的话就不是双盲，连单盲也没有做到。”

“没有用双盲，这是很大的遗憾。”曹彬告诉《科学新闻》，在接下来的中药治疗重症患者中，会考虑采用双盲的方法。

“四期临床”显示疗效比达菲好！？

前述临床试验官网反映出，整个临床试验的时间是从2009年7月至11月，但受试人数却仅显示为102人，而不是之前的410人。当记者询问为什么报道中出现“410人”“200余人”“102人”等不同的受试人数，曹彬表示，“410人”是对于四个对照组来说的，而“200余人”则是两个对照组。

临床的具体结果在注册信息中没有反映，但根据王辰在此前的新闻发布会上报告的结果，“如果按自然病程不用药的话，发热时间平均为26小时，‘金花清感’可以缩短为16小时。”同时，“用‘金花清感’以后，（呼吸道）症状的痊愈和改善比例为95.1%，不用药的话，对照组痊愈和改善的比例为89.3%”。

从迄今为止各种渠道发布“疗效指标”上，并没有显示，中药组与达菲组在治疗甲流上的差异。“在综合评价上我们也有指标，但没有说疗效就比达菲要好。”曹彬说。

对于即将进行的以“金花清感”治疗重症甲流患者研究的消息，王融冰表示，“中药在甲流的重症治疗中肯定不能做主打药，但还是要挑战极限。”而一些医生则直言不讳地指出：“还拿来治疗重症，有些重症病人呼吸都困难，能吃得下中药么？”

临床试验官网在进一步的描述中提到，WHO推荐的抗病毒药达菲由于储量有限及出现的抗药性使得人们有所顾虑，而中药则包含了几种治疗甲流的基本药材，且通过随机对照试验发现，中药对于治疗甲流安全而有效。该注册信息同时显示，此为临床第四期试验。

对于基础和临床同步进行，短短5个月内做到了四期临床应用，前述医生觉得不可思议：“前面的三期临床，在5个月内做完，你信么？”

——事实上，新药审批只要求有三期临床检验。所谓“第4期临床”其实是新药上市后继续做跟踪调查，不是审批必需的。这一“临床第四期试验”居然出现在临床第一、二、三期试验结果公布之前，也出现在新药上市之前！同时，这一“四期临床”居然设立了这么多所谓的“对照组”！

基础实验和临床试验齐头并进

与通报会上中方热烈推荐形成反差的是，世界卫生组织高级官员司徒农博士表示：“期待获得有关研究方法和同行评价的更多信息，来确保患者的安全和有效治疗。”

根据新闻通报会，2010年1月份，北京市民即可在各个医疗机构里面使用“金花清感方”院内制剂；但中国工程院院士李连达告诉《科学新闻》：“我们的基础研究还在继续进行。”

在记者走访了参与基础研究的三个科研单位——中国中医科学院中药研究所、中国医学科学院实验动物所以及北京工业大学生命科学与生物工程学院了解到，实际的情况正如李连达所说，有关“金花清感”的基础毒理和药理试验正在“紧张”进行，似乎远不到结束的时候。

中国中医科学研究院中药研究所所长黄璐琦通过其秘书对本刊表示，“我们目前还在做基础实验，迄今并没有做出阶段性的成果，等有成果出来了再请你们来报道。”而当记者追问这个药剂2010年1月份就要在医院使用，基础实验还没有做完是否合理时，该秘书以“领导目前的压力很大，任务很重，工作很繁忙”为由拒绝回答。

北京工业大学生命科学院李泽琳教授主要负责“金花清感”的抗病毒研究。在她看来，在体外实验中筛选的50多种中药，“实验结果证明‘金花清感’是有效的”。尽管表示所在课题组的实验主要是在分子生物学的水平上进行，但她依然认为，在动物实验中做急性、亚急性毒性的实验是不可或缺的。

“急性毒性实验需要7天，而亚急性毒性实验则需要6个月。我们现在的基础实验还算不上完成。至少要在制药标准统一，药物质量可控的情况下重新进行试验。” 李泽琳进一步补充说，“临床前的基础实验十分复杂，可以说是个无底洞。”

而承担基础实验的另一个单位——中国医学科学院实验动物所，对于该所究竟承担什么样的科研任务这样的问题也讳莫如深。同时，该所研究人员鲍琳琳甚至不清楚该项目的名称，“我们的项目是只有编号的，主要针对小鼠来进行动物实验。”

按照新药研发的常规程序，是基础研究在前，临床研究在后，而“金花清感”的推出却走了一条“捷径”，基础研究和临床试验齐头并进——甚至是临床试验走在基础研究前面，因为已经发布了临床结果。

“和西药不一样，西药必须从基础到临床，而我们就可以齐头并进，可以节省一半的时间。”李连达解释说，“我们的中药都吃了几千年，临床上都证明了它的安全有效，有些实验就不必浪费精力去做了。”

但这句话被众多学者所驳斥。“吃了几千年的中药，现在才被科学手段验证出无效却有副作用、甚至是有严重毒副作用的例子比比皆是。”旅美学者方舟子告诉《科学新闻》。

“新药”何时走向市场？

在记者走访了多家参与“金花清感”临床试验的医院后发现，这些医院对于甲流轻症患者的治疗，还是开清开灵、双黄连等普通的中药。一些医务工作者表示，“金花清感”相比其他治疗感冒的中药并没有体现出特效性。

“我们这有60多个病例参与试验，中药局给我们药剂，我们就给病人煎药。”参与临床试验的海淀医院感染科主任董建平告诉《科学新闻》，“我问了一下患者，他们表示吃普通的中药和‘金花清感’差异性不太大。”

李连达承认该药剂并没有与已有中成药进行对照研究，“之前卫生部推荐的有汤药也有中成药，都是有效的，但‘金花清感’没有时间和其他中药进行对照试验。”他说。

中投顾问医药行业研究员郭凡礼也曾指出，从官方所提到的“缩短”“改善”这些形容其疗效的词语来看，“金花清感”只是可以缓解甲流的症状而已。

如此短时间推出的抗甲流新药物，虽然在国内得以在医院甚至在不远的将来在中国市场上销售，但这种新药能否顺利进入国际市场获得承认依然是一个问题，但在李连达看来，这个问题不大。“推出这个药，也是为了应对目前的严峻形势，而且我们在国内证明临床有效，先给国内合法化，至于走向世界，我们可以再做一些程序更复杂的实验。”他说。

“它离市场还远着呢。”前述佑安医院的那位医务人员持不同观点，“金花清感方”是一个中药复方，不是成药。“它用来进行临床试验是可以的，但是不是可靠、有效、安全，要经过二期三期临床，之后才能生产。”

武汉大学人民医院呼吸内科胡克参与了这次临床研究，他告诉《科学新闻》，“‘金花清感’推向市场之说有炒作的嫌疑。”

但包括王融冰在内的一些中西医界的人士对此倒并不担心，“不是有绿色通道么？”

在国际上，新药批准时间是6年到8年或更长的时间，而中国创造出的“绿色通道”，新药报批，一年左右的时间就够了。利用“绿色通道”违规报批新药，是医药圈内一个“公开的秘密”。

资料

北京市中医药防治甲流工作领导小组下设三个专门的科研攻关团队：一是中药复方筛选团队，二是中药复方的基础研究团队，包括中国中医科学院中药研究所，中国医学科学院实验动物所以及北京工业大学生命科学与生物工程学院。三是中药复方的临床研究团队由朝阳医院牵头，组织了全国4个省市、11家医疗单位参与研究。

双盲对照试验

评价治疗方案的严格试验主要是采用随机对照试验，即将研究对象按随机化的方法分为试验组与对照组，然后，试验组给予治疗措施，对照组给予安慰剂（或者叫“假治疗”），观察两组疗效的差别。随机对照试验的设计要遵循三个基本原则，即设置对照组、研究对象的随机化分组和盲法试验。

盲法试验主要包括单盲试验和双盲试验，单盲试验是只有医生知道每个病人用药的具体内容，而病人不知道自己用的是药物还是安慰剂。单盲试验虽可以避免来自病人主观因素的偏倚（即心理安慰作用），但仍未能防止来自医生方面的影响（比如，一些医生在判断疗效时会下意识地倾向于试验组）。双盲试验是医生和病人都不知道每个病人分在哪一组，而由第三方来控制分组。此法的优点是可以同时避免来自受试者与医生的偏倚。

三期临床试验的任务

按照一般原则，对一种药物或者疗法的三期临床试验必须是在组织试验、动物试验之后才可以进行，这是为了保证受试志愿者的身体不至于受到太大的威胁。

一期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。

二期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为三期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。

三期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。

新药审批需要的是前三期临床试验的证据。另外，西方很多药物上市后还要进行四期临床观察，其目的是考察在广泛使用条件下的药物疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。

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